El professor del Departament de Llenguatges i Sistemes Informàtics de la Universitat Jaume I, Óscar Coltell, ha participat, durant la seua estada en el Human Nutrition Research Center on Aging de Boston, en la investigació que ha portat a l’equip científic internacional a demostrar la incidència de les variants del gen rellotge en la diabetis tipus 2.

L'estudi, publicat en la revista Cardiovascular Diabetology, ha sigut realitzat per científics i científiques del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa- Fisiopatologia de l’Obesitat i la Nutrició (CIBERon) de l’Institut de Salut Carlos III, del que també forma part l’investigador castellonenc, en col·laboració amb el professor José María Ordovás del Human Nutrition Research Center on Aging (HNRCA) de Boston (Estats Units), que recull també el nou descobriment de que variacions en aquest gen s'associen amb la incidència de l'ictus i, en general, de la malaltia cardiovascular en persones ja diabètiques.

Aquest estudi confirma resultats previs obtinguts en ratolins, en els quals s'havia estudiat que canvis en l'expressió d'aquest gen s'associaven amb més risc de diabetis, però és la primera vegada que es demostra l'associació de variacions en aquest gen amb la incidència de la diabetis en humans. En concret, els investigadors s'han centrat en el polimorfisme del CLOCK-rs4580704. En el marc d'aquesta recerca, que s'engloba en l'estudi multi cèntric PREDIMED (Prevenció amb Dieta Mediterrània), es va fer un seguiment durant 4,8 anys a un total de 7.098 participants. D'ells, per al gen CLOCK-rs4580704 es donaven els següents genotips CC (37,6% dels subjectes), CG (48,1%) i GG (14,3%).

Vulnerabilitat als canvis d'horari

D'entrada, es va observar una associació estadísticament significativa entre les diferents variants del gen i les variables antropomètriques, com el pes, l'índex de massa corporal o la circumferència de la cintura, per als quals els subjectes homozigòtics GG presentàven valors més baixos. També es va observar una concentració més baixa de glucosa plasmàtica en dejú en els portadors de l'al·lel menor G. Així, la hipòtesi de partida és que les persones portadores de la variant G tenen més capacitat d'adaptar-se als diferents horaris, i tenen menys repercussions negatives en el risc d'obesitat, alteracions de glucèmia, incidència de diabetis o fins i tot d'ictus, que les persones amb el genotip CC, que serien més vulnerables als canvis de ritme circadiari (treballs nocturns, hores de menjars i sopars, horaris de pràctica d'exercici, temps de son, etc.).

Incidència de la diabetis tipus 2 i efecte protector de la dieta mediterrània

En primer lloc, la recerca es va centrar a analitzar l'associació entre el polimorfisme del gen CLOCK-rs4580704 i la incidència de la diabetis tipus 2 en subjectes no diabètics. Els resultats van permetre determinar que els portadors de la variant G tenien menor risc de diabetis tipus 2 que els homozigòtics CC, on els primers presentàven una ràtio de risc de desenvolupar la malaltia un 32% menor.

En analitzar l'efecte d'aquesta relació amb la intervenció dietètica, els investigadors van descobrir que l'efecte protector de la variant G contra la incidència de la diabetis tipus 2 es feia més fort, doncs la ràtio de risc dels portadors de l'al·lel G que seguien una dieta mediterrània era un 42% menor que la dels subjectes no portadors d'aquest al·lel.

Menor incidència d'ictus i malaltia cardiovascular

L'estudi va anar més enllà i va analitzar també la relació entre els polimorfismes d'aquest gen i el risc de malaltia cardiovascular. Les dades obtingudes han permès els investigadors del CIBERobn demostrar per primera vegada que variacions en el gen rellotge s'associen amb la incidència de malaltia cardiovascular, en major mesura amb la incidència d'ictus en les persones diabètiques. En concordança amb l'efecte sobre la incidència de diabetis, el genotip GG d'aquest gen té també un efecte protector contra la incidència de la malaltia cardiovascular en pacients amb diabetis tipus 2. Aquest efecte protector es tradueix en un risc un 52% menor. En el cas de la incidència de l'ictus, es va determinar que les persones diabètiques tipus 2 portadores de l'al·lel menor G presentaven un risc de patir ictus un 39% menor.

Aquests resultats contribueixen a ressaltar de nou la importància de les alteracions circadiàries en el major risc d'incidència d'ictus que tenen les persones diabètiques en comparació de les no diabètiques i plantejar nous assajos tenint en compte l'hora del dia a la qual es realitzen les activitats.

Ritmes circadiaris i desordres metabòlics

El gen CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Protein Kaput) és un dels principals gens que marquen els ritmes circadiaris. Els ritmes circadiaris són ritmes biològics amb una durada propera a 24 hores que regulen la nostra activitat metabòlica, hormonal i conductual diària. En els humans, aquests temps coordinen virtualment tots els processos psicològics, compassant els estats de son i vigília, funcions endocrines i activitat cardiovascular. Aquests ritmes s'estableixen pel bucle que genera la replicació periòdica d'un grup de gens, denominat gens rellotge.

Recerques prèvies havien revelat el paper del gen CLOCK en la regulació del metabolisme de la glucosa, hiperglucèmia i hiperinsulinèmia en rosegadors. Estudis transversals en humans havien aportat també associacions entre diversos polimorfismes del gen CLOCK i l'obesitat, glucosa plasmàtica, hipertensió i prevalença de la diabetis tipus 2, corroborant el seu paper en el risc cardiovascular. De tota manera, cap estudi havia investigat fins al moment l'associació entre la variació del gen CLOCK i la diabetis tipus 2 o la incidència de la patologia cardiovascular.

En un treball previ, aquest equip d'investigadors del CIBERon ja havia descobert en població d'Estats Units que els portadors de l'al·lel menor G per a aquest gen presentaven un pes menor, insulina en dejú i risc de hiperglucèmia. A més, van detectar una interacció gen-dieta, i van relacionar aquest gen i la ingesta d'àcids grassos mono insaturats en la determinació de la glucosa en dejú i la resistència a la insulina. Així, quan la ingesta d'àcids grassos mono insaturats era alta, els portadors de l'al·lel menor del gen tenien nivells significativament més baixos, fet que suggeria que aquesta variació en el gen podria ser rellevant per a modular el risc cardiovascular. No obstant això, aquests resultats procedien d'un estudi transversal i era necessari augmentar el seu nivell d'evidència amb un estudi longitudinal que permet analitzar la incidència de malaltia, així com analitzar la intervenció dietètica en un assaig aleatoritzat i controlat com el PREDIMED.

Font: CIBERon

Referència: “Clock gene variation is associated with incidence of type-2 diabetes and cardiovascular diseases in type-2 diabetic subjects: dietary modulations in the PREDIMED randomized trial”. Cardiovascular Diabetology. 2015.