Investigadors del grup de Química Orgànica i Mèdica de la Universitat Jaume I (OrgMedChem), coordinat pel professor Florenci González Adelantado, estan treballant en el desenvolupament de noves molècules antivirals contra la SARS-CoV-2. Concretament, l'objectiu del projecte és disposar d'inhibidors de cisteïna proteases específics per a les proteases de la SARS-CoV-2 que servisquen com a teràpia innovadora contra la COVID-19.
El grup OrgMedChem treballa des de fa anys en el desenvolupament d'inhibidors de cisteïna proteases que han resultat ser molt potents in vitro contra cisteïna proteases parasitàries. En aquesta línia, s'han identificat dues cisteïna proteases en el SARS-CoV-2 com a dianes terapèutiques, per la qual cosa es pretén adaptar la síntesi química d'aquests inhibidors ja desenvolupats amb l'objectiu de preparar noves molècules que siguen més selectives per a les dianes del virus i amb una farmacocinètica (procés pel qual passa un fàrmac des del moment en el qual és administrat fins a la seua total eliminació del cos) adequada per a la COVID-19.
En una primera fase del projecte, s'assajarà in vitro amb els inhibidors ja desenvolupats pel grup per a observar la seua resposta. A partir d'aquests resultats, es podran sintetitzar nous inhibidors de característiques similars, però més específics per a la SARS-CoV-2 perquè es puguen realitzar els assajos i emprar posteriorment com a fàrmac en cas de resultar efectius.
Els inhibidors de proteses han demostrat ser una eina vàlida per a combatre els virus, com ho van ser en el cas de la SIDA. No obstant això, les proteases són molt diverses per a cada tipus de virus, per la qual cosa resulta necessari emprar inhibidors actius i selectius per a les proteases pròpies de la SARS-CoV-2, augmentant d'aquesta manera l'eficàcia de la teràpia.
Les dues proteases del SARS-CoV-2 són del tipus cisteïna proteases, encara que són diferents: la «3CLpro» és una proteasa tipus quimotripsina, mentre que la «PLpro» pertany a la família de la papaïna. Molt recentment, s'ha publicat l'estructura de raigs X de la proteasa «3CLpro» de la SARS-CoV-2 i també inhibidors d’aquesta que estan en desenvolupament. La proposta del grup de la Universitat Jaume I representa la posada en marxa d'inhibidors més específics de la família de la papaïna (PLpro), la segona proteasa de la SARS-CoV-2.
Cal destacar que la SARS-CoV-2 comparteix un 82% de seqüència amb el virus SARS-CoV i més d'un 90% en alguns enzims essencials, per la qual cosa es poden establir relacions entre tots dos. Nombrosos treballs mostren que els inhibidors de cisteïna proteases bloquegen la replicació del virus SARS-CoV fins a l'ordre nanomolar i assenyalen que en el procés d'invasió viral podrien intervenir altres proteases com les catepsines B i L. En aquest sentit, el grup OrgMedChem ha publicat i patentat molècules petites que actuen com a inactivadors selectius i potents de cisteïna proteases de la família de la papaïna que es troben en protozous causants de malalties infeccioses i de les catepsines humanes B i L.
Així, el projecte «Inhibidors de cisteïna proteases contra la SARS-CoV-2» parteix dels treballs previs del grup amb inhibidors de cisteïna proteases com a potencials fàrmacs contra malalties infeccioses en les quals s'ha identificat un enzim de tipus cisteïna proteasa pertanyent a la família de la papaïna. Aquestes malalties infeccioses inclouen malalties tropicals infeccioses causades per protozous, però també malalties causades per virus. Concretament, el grup ha assajat inhibidors contra els paràsits Trypanosomabrucei causants de la tripanosomiasi africana humana, contra Trypanosomacruzi que causa la malaltia de Chagas, o contra Plasmodiumfalciparum que causa malària. Alguns inhibidors també s'han provat contra la Leishmaniadonovanii, que causa kala-azar, també anomenada leishmaniosi visceral.
Els nous inhibidors que es desenvoluparan per a les cisteïna proteases de la SARS-CoV-2 es basaran en aquests inhibidors ja desenvolupats prèviament i que van resultar ser molt actius, però adaptats adequadament per a augmentar l'afinitat amb els corresponents enzims. A més, les noves molècules seran sotmeses a estudis computacionals previs pel grup del professor Vicent Moliner de l'UJI gràcies al fet que es disposa de les estructures de raigs X de la «3CLpro» i de la «PLpro» de la SARS-COV-2 acabades de publicar.
Articles:
Antiprotozoal and cysteine proteases inhibitory activity of dipeptidyl enoates. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY. Num. 16. Vol. 26. pp. 4624-4634. 2018.
Dipeptidyl Nitroalkenes as Potent Reversible Inhibitors of Cysteine Proteases Rhodesain and Cruzain. ACS Medicinal Chemistry Letters. Num. 12. Vol. 7. pp. 1073-1076. 2016.
Synthetic studies on the preparation of alanyl epoxysulfones as cathepsin cysteine protease electrophilic traps. JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY. Num. 5. Vol. 80. pp. 7752-7756. 2015.
Dipeptidyl Enoates As Potent Rhodesain Inhibitors That Display a Dual Mode of Action. CHEMMEDCHEM. Num. 9. Vol. 10. pp. 1484-1487. 2015.
Dipeptidyl-a,b-epoxyesters as potent irreversible inhibitors of the cysteine proteases cruzain and rhodesain. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. Num. 24. Vol. 17. pp. 6697-6700. 2007.