Els mètodes experimentals tenen límits i hi ha moments en què la naturalesa apaga fugaçment els llums de l’escenari per ocultar el secret dels trucs que empra. Un d’aqueixos moments té lloc durant les reaccions químiques. Tota reacció química travessa una mena de limbe, un estadi fantasma entre els reactius inicials i el producte final en el qual és quasi impossible conèixer de manera experimental el que ha ocorregut en l’intermedi. Un grup d’investigadors de la Universitat Jaume I (UJI) de Castelló utilitza tècniques basades en la química computacional per modelar de manera teòrica aqueix estat de transició desconegut i dissenyar compostos que inhibisquen o milloren l’acció dels catalitzadors biològics.

Una reacció química s’assembla al pas d’una vall a una altra vall a través d’una muntanya. Les valls són zones estables; però, si pretenem anar d’una a l’altra, necessitem creuar un punt inestable de màxima altura en el camí; açò és, un tossal. En el cas de la reacció química, les molècules inicials i finals també es corresponen amb estructures estables que es poden estudiar experimentalment, però per anar d’unes a unes altres és necessari passar per una estructura inestable de màxima energia en el camí de reacció, el tossal de la reacció química o, el que és el mateix, el seu estat de transició.

Aquest estat és especialment interessant perquè els catalitzadors biològics o enzims, que acceleren les reaccions químiques que tenen lloc en els éssers vius (des de la transformació dels aliments en energia fins a la reproducció cel•lular, entre moltes altres), ho fan estabilitzant aqueixa estructura inestable. Actuar sobre aqueix estat de transició permetria detindre o millorar una reacció química, però el pas és tan fugaç que no és possible conèixer l’estructura d’aquest de manera experimental. Mitjançant simulacions teòriques i l’ús d’ordinadors de grans prestacions, els investigadors de l’UJI han trobat el camí que segueixen determinades reaccions químiques i han proposat maneres de bloquejar-lo o rutes alternatives més eficaces.

«Si coneixem l’estructura de l’estat de transició, que és inestable per definició i, per tant, no es pot estudiar experimentalment, podem sintetitzar molècules semblants a aquest, però químicament estables, és a dir, el que coneixem com a estats de transició anàlegs», explica Vicent Moliner, responsable de la investigació. L’estat de transició anàleg (TSA en sigles en anglès) és el negatiu molecular de l’enzim que catalitza una determinada reacció, per la qual cosa pot utilitzar-se per blocar l’acció del enzim esmentat i, així, inhibir el desenvolupament d’una reacció química no desitjada.

«El desenvolupament d’aquest projecte és fonamental per a la millora de la selectivitat en els fàrmacs que s’apliquen en els tractament quimioterapèutics. Si podem conèixer l’estructura dels estats de transició de reaccions catalítiques implicades en, per exemple, processos de proliferació cel•lular en tumors, estarem en condicions de dissenyar medicaments capaços de detindre dites reaccions i impedir l’expansió d’un càncer», explica Vicent Moliner. Aquest principi es pot aplicar també a altres patologies. «En l’actualitat estem treballant, entre altres sistemes, amb la catecol o-metil transferasa, per les futures aplicacions que podria tindre en el tractament de malalties degeneratives com el Parkinson, i amb la HIV-1 IN, enzim que utilitza el virus del VIH per a la seua rèplica», afegeix Moliner.

En el cas de les malalties degeneratives, l’equip de Moliner ha aconseguit definir l’estructura de l’estat de transició d’una reacció química clau en la producció de dopamina. El desequilibri en la generació d’aquest neurotransmissor és el responsable de determinades malalties neurològiques, com el Parkinson. «Conèixer l’estructura d’aquesta reacció és un pas decisiu. Ara estem prop de poder suggerir la síntesi d’inhibidors que corregisquen el desequilibri de dopamina», explica Vicent Moliner. Els resultats han estat publicats en diversos articles de la revista Journal of the American Chemical Society i de la revista Chemical Society Reviews.

Però, conèixer l’estructura de les reaccions químiques no només serveix per blocar-les, sinó també per proposar catalitzadors biològics per a reaccions químiques que siga convenient accelerar. Per a això, s’introdueix el compost del TSA en un sistema viu, com pot ser un rosegador, perquè genere anticossos, que seran macromolècules complementàries al TSA; és a dir, una mena de negatiu fotogràfic. Els anticossos, al ser complementaris amb el TSA, es poden utilitzar com a catalitzadors, ja que estabilitzen l’estat de transició de la reacció química. A aquests compostos se’ls coneix com a anticossos catalítics (CA en sigles en anglès).

«No obstant això, els anticossos catalítics generats d’aquesta manera (germline CA) no funcionen molt bé com a catalitzadors, per això es procedeix a millorar-los per mitjà de mutacions selectives al laboratori, a través d’assajos de prova i error (matured CA). Però, aqueixes millores no són molt efectives i els treballs que hem dut a terme al nostre grup permeten determinar, de manera racional, quines mutacions han de dur-se a terme en el laboratori per augmentar l’activitat catalítica dels CA», explica Moliner. «Aquestes noves molècules són especialment interessants en processos per als que no hi ha enzim que els catalitze, o en aquells casos en què l’enzim no funciona correctament», aclareix Moliner. Aquests resultats han estat publicats recentment en la revista Angewandte Chemie.